安-225的诞生颇有“生不逢时”之感，作为专为运载航天飞机而生产的运输机，却只赶上了苏联航天飞机计划的尾声。1989年安-225搭载着“暴风雪”号航天飞机出现在巴黎航展上，此时该机仍处于试飞状态。但很快由于“暴风雪”号前景惨淡，1990年5月唯一一架安-225开始转行运输特大型和超重型货物。1991年苏联解体后，安东诺夫设计局被划归乌克兰。由于安-225使用前景不明，安东诺夫设计局提出了一些关于安-225的奇特概念，例如运载火箭空射平台和将该机改为客机。

  1994年4月，第一架安-225被停飞并长期停放，已经建造了60%的第二架安-225也被停工。随后第一架安-225被拆除零件用于维持安-124的运营。

  随着超大超重货物运输市场的火爆，安-225在经历7年的大修后，于2001年5月7日得以再次飞行。为了复出飞行，安东诺夫航空公司对安-225进行了适航翻新并获得乌克兰民用飞机商业运营许可证。在翻新中引入了发动机降噪改进并加强了货舱地板结构。2001年9月11日安-225进行了一次创纪录飞行，在1000公里闭合航线经常被用来运送大件货物：机车、发电机、风力涡轮机的长叶片等，并创造多项世界纪录。例如2009年8月11日，安-225创造了史上最重单一货物的世界纪录，把一台187.6吨的发电机从德国法兰克福运输到了亚美尼亚的埃里温。该机在2010年6月11日又打破另一项世界纪录，这次涉及最长航程的单一货物，把两片长42.10米的风力发电机叶片从天津运输到丹麦斯克吕斯楚普。此外安-225也常用于人道主义物资的运送，也与加拿大和美国政府签订过合同，负责向中东运送军事物资。

  2013年安-225接受延寿升级，常规使用的寿命从8000小时延长到20000小时，相当于从25年延长到40年。从2018年开始，安-225在一年的时间里进行了重大升级，其发动机控制管理系统在进行电气改造的同时也进行了更新。近两年在新冠疫情全世界爆发的背景下，安-225多次参与防疫物资医疗物品的运输，在中国和欧洲之间开展了多项关键供应工作。2020年春天，安-225从中国天津飞往波兰华沙，有效载荷为100吨，这中间还包括口罩、COVID-19测试试剂和其他个人防护设备。

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